腰痛とは？

　「実際の、または潜在的な組織損傷に伴う、あるいはそのような損傷によって説明される不快な感覚的・感情的体験」と定義している。この定義は重要な点を強調している：痛みは身体的感覚であると同時に感情的体験でもある。思考、感情、過去の経験、現在の状況のすべてが痛みの知覚に影響を与える。

　侵害受容器（痛覚受容器）と呼ばれる特殊な神経終末が、背中の組織（筋肉、靭帯、椎間板、関節、骨）における潜在的に有害な刺激を検知します。これらの侵害受容器は、機械的圧力、化学的刺激、温度の極端な変化に反応します。 

　 活性化されると、侵害受容器は電気信号を生成し、神経線維に沿って脊髄へと伝達されます。これらの信号は、脊髄のすぐ外側に位置する神経細胞体の集まりである後根神経節（DRG）と呼ばれる構造を通過します。 

　 脊髄の後角（背側部分）において、入ってくる痛みの信号は処理され調節されます。ここで信号は増幅または減衰された後、脳へ送られます。 

　 最終的に信号は複数の脳領域に到達し、これらの領域が連携して痛みの意識的体験を形成する。これらの領域は痛みの位置・強度・性質を処理すると同時に、感情的・認知的次元を加える。

　これは組織損傷や炎症に対する「正常な」痛み反応である。通常、損傷部位に明確に局在する鈍痛、ズキズキする痛み、または鋭い痛みとして表現される。例としては筋肉の損傷や関節の炎症による痛みが挙げられる。

　これは神経系自体の損傷や機能障害に起因する。しばしば灼熱感、刺すような痛み、電気のような痛み、またはチクチクする痛みとして表現され、脚に放散することがある（坐骨神経痛）。これは神経根が圧迫または刺激された場合に発生する。

　この新しい分類は、組織損傷や神経損傷の明確な証拠がないにもかかわらず、神経系における痛みの処理変化から生じる痛みを説明する。

　中枢神経系が痛みの信号を処理する方法の変化が関与し、痛みの反応が増幅される。 慢性腰痛患者の多くはこれらの痛みのタイプが複合的に現れるため、各メカニズムを理解することが重要です。

　腰部には、損傷検知器として機能する数百万の特殊な神経終末（侵害受容器）が存在します。これらは単純なオンオフスイッチではなく、様々な有害刺激に反応する高度なセンサーです。

　機械的侵害受容器は、組織の物理的変形（伸展、圧迫、断裂）に反応します。腰部では以下の部位に存在します：

• 椎間板の外層（線維輪）
• 椎間関節の関節包
• 椎骨を連結する靭帯
• 筋組織と筋膜（結合組織）
• 骨膜（骨を覆う膜）

　これらの組織が通常の可動域を超えて負荷を受けるような屈曲、捻転、挙上動作を行うと、機械的侵害受容器が活性化し警告信号を送信します。健康な組織では、これらの受容器を活性化するには相当な力が必要です。しかし組織が損傷または炎症を起こすと、これらの侵害受容器は感作状態となり、より小さな刺激に対して容易に反応するようになります。

・感作状態：過敏になり、通常より軽い刺激で強い痛みを感じたり、痛くない刺激を痛みと感じたりする状態。

　これらの脂質化合物は、シクロオキシゲナーゼ（COX-1およびCOX-2）と呼ばれる酵素の作用により、組織損傷後に急速に生成される。

　プロスタグランジン、特にプロスタグランジンE2（PGE2）は、侵害受容器を直接感作し、他の刺激に対する反応性を高める。これが、プロスタグランジン生成を阻害する抗炎症薬（イブプロフェンなど）が腰痛に有効な理由である。

　免疫応答を調整するシグナル伝達タンパク質である。

　腰痛における主要な炎症促進性サイトカインには以下が含まれる：

・インターロイキン-1β（IL-1β）：他の炎症性メディエーターや組織マトリックスを分解する酵素の産生を刺激する

・ 腫瘍壊死因子-α（TNF-α）：機械的圧迫がなくても神経根の刺激と感作を引き起こす。

・ インターロイキン-6（IL-6）およびインターロイキン-8（IL-8）：その上昇は椎間板由来の腰痛の強度と相関する 

・サブスタンスP：この神経ペプチドは神経終末自体から放出され、二重の役割を果たす。神経系で痛みの信号を伝達すると同時に、末梢組織での炎症を促進する——これは「神経原性炎症」と呼ばれる現象である。サブスタンスPは血管を拡張させ透過性を高め、免疫細胞が損傷組織に侵入することを可能にする。

・ カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）：感覚神経線維から放出される別の神経ペプチドであるCGRPは強力な血管拡張作用を持ち、神経原性炎症に寄与する。研究によれば、椎間板損傷は後根神経節におけるCGRPの持続的増加を引き起こし、持続的な痛みの要因となる。

　損傷細胞がATP、カリウムイオン、水素イオン（組織を酸性化）を含む内容物を放出。これらが直接的に侵害受容体を活性化。血管が拡張・透過性増加し、発赤・腫脹を引き起こす。

　免疫細胞（特に好中球とマクロファージ）が損傷組織へ移動する。これらの細胞は追加の炎症性メディエーター（サイトカイン、プロスタグランジン、活性酸素種など）を放出する。

　場合によっては、炎症が通常の治癒期間を超えて持続することがあります。これは、初期の損傷が深刻な場合、継続的な機械的ストレスがある場合、または炎症反応が制御不能になった場合に発生します。

　 興味深いことに、研究によれば、損傷した椎間板内の炎症性メディエーターは一時的にしか増加しない可能性がある一方で、神経系における痛みに関連する変化ははるかに長く持続する可能性があります。

　これは、初期の炎症反応が神経系による痛みの信号処理方法に長期的な変化を引き起こす可能性を示唆しています。

　炎症性メディエーターが侵害受容器の表面に受容体をより多く発現させ、反応性を高める。　　

　電気信号の発生を可能にするチャネルの興奮性が増す 。

　活動電位（電気信号）を誘発するのに必要な刺激量が減少する。

　個々の侵害受容器がより広範な組織領域からの刺激に反応し始める。

　通常は痛みを伴う刺激による痛みの増強（例：軽度の不快感しか引き起こさないはずの軽い接触が、激しい痛みを引き起こす）

　通常は痛みを引き起こさない刺激による痛み（例：軽い接触や衣服が肌に触れることで痛みが生じる） 痛みの拡大領域： 損傷部位を超えて広がる痛み 。

　 損傷部位を超えて広がる痛み 。

　刺激除去後も持続する痛み 

　痛みを誘発するのに必要な刺激レベルの低下。

　反応性の増大 。ウインドアップとは、痛覚経路への反復刺激が脊髄ニューロンの反応を漸進的に増大させる現象である。

　これは雪玉が坂を転がり落ちるように、進むにつれて雪と勢いを増していくのに似ている。 そのメカニズムは次のように働く： 痛みの信号が繰り返し脊髄に到達すると、背側角（痛みを処理する領域）のニューロンは毎回同じように反応するだけではない。代わりに、連続する各信号は前の信号よりも大きな反応を引き起こす。

　そのメカニズムは以下

　迅速で繰り返される信号は、ニューロンが信号間の休息状態に完全に戻ることを許さないため、その効果が蓄積される 。

　繰り返される信号により、シナプス（神経細胞間の隙間）に興奮性神経伝達物質（特にグルタミン酸とサブスタンスP）が蓄積される。

　この神経伝達物質の蓄積が、通常は強い刺激を必要とする特殊な受容体であるNMDA受容体を活性化させる。活性化されると、これらの受容体はニューロン内に大量のカルシウム流入を引き起こし、変化のカスケードを誘発する。

• 受容側ニューロン上の受容体数の増加
• 受容体特性の変化による感受性増強
• 遺伝子発現を変化させる細胞内シグナル伝達カスケードの活性化

• 新たなシナプス接続の形成
• 既存シナプスの拡大
• 樹状突起棘（ニューロンの受容端）の形状・数の変化 （ニューロンの受容端）

　LTP後、同じ入力信号がはるかに大きな出力応答を生じさせる。これは、背部からの正常で非疼痛性の信号でさえ、脊髄や脳において顕著な疼痛反応を引き起こし得ることを意味する。

　 LTPは神経系における「痛みの記憶」の一形態である。神経系は本質的に、痛みの信号伝達をより効率的に行うことを学習し、この状態は元の損傷が治癒した後も持続し得る

•  脳領域：脳室周囲灰白質（PAG）、前腹側延髄（RVM）など
• 神経伝達物質：セロトニン、ノルエピネフリン、内因性オピオイド（体内の天然鎮痛物質）。
• 効果：脊髄における痛みの信号伝達を減少させる 。

• 脳領域：脳室周囲灰白質（PAG）、前腹側延髄（RVM）などだが異なる神経細胞集団 。
• 効果：疼痛信号伝達を増強可能
• 通常は抑制経路と均衡 。

• 後角ニューロンの興奮性亢進
• 抑制性介在ニューロン（通常は痛みの信号を弱めるニューロン）の喪失
• シナプス接続の再編成
• グリア細胞の活性化と神経炎症 

•  疼痛処理領域の活動変化
• 複数の脳領域における灰白質体積の変化
• 体性感覚皮質（脳の「身体地図」）の再編成
• 情動・認知処理領域の変化

• 痛みが末梢入力（腰部からの信号）への依存度を低下させる
• 組織治癒後も痛みが持続しうる
•  痛みが心理的・状況的要因の影響を受けやすくなる
•  疼痛関連の恐怖・回避行動の発達 

• 関節軟骨：関節面を覆う滑らかな軟骨 
• 滑膜：関節包の内側を覆い、潤滑のための滑液を産生 
• 関節包：関節を包む線維組織で、痛覚受容器が豊富に分布 
• 滑液：関節を潤滑し、軟骨に栄養を供給する

　椎間関節は脊椎運動、特に回旋と伸展（後屈）を誘導・制限する。また、特に椎間板の高さが減少している場合、脊椎にかかる圧縮負荷の一部を負担する。

• 異常負荷（例：椎間板変性による）からの機械的ストレス
• 過度または異常な運動による反復性微小外傷
• 炎症性関節炎疾患
• 加齢に伴う変化

　研究により、特に腰部脊柱管狭窄症などの状態において、椎間関節組織内で炎症性サイトカインのレベル上昇が確認されている。

•  IL -1β：椎間関節組織で上昇、軟骨破壊と疼痛を促進 
• TNF-α：炎症と関節侵害受容器の感作に寄与
•  IL-6：疼痛の重症度と相関 

　関節包は侵害受容器が豊富に分布している。滑膜が炎症を起こすと、以下の作用を持つ炎症性メディエーターが放出される。

•  関節包内の侵害受容器を直接活性化
• 侵害受容器を感作し、反応性を高める
• 腫脹を引き起こし関節包を伸展させ、機械的に侵害受容器を活性化 

　軟骨破壊：軟骨細胞（コンドロサイト）は軟骨基質を分解する酵素を産生する。これには以下が含まれる：

• マトリックスメタロプロテアーゼ（MMPs）
• アグレカナーゼ（ADAMTS酵素）

この過程は炎症性サイトカインによって加速される。

　軟骨が破壊されるにつれて：

• 関節面が不規則で粗くなる
• 軟骨下の骨が露出する
• 運動時の摩擦が増加する

　露出した骨は以下のように反応する：

• 密度が増す（硬化）
• 関節縁に骨棘（骨棘）を形成する
• 軟骨下嚢胞を発症する

　椎間関節変性と椎間板変性はしばしば併発する。椎間板の高さが失われると、椎間関節への負荷が増大し、その変性を加速させる。逆に、椎間関節の問題は脊椎の力学を変化させ、椎間板変性に寄与する可能性がある。

　 関節包は以下によって伸展される可能性がある：

• 炎症による関節液貯留（関節液の蓄積）
•  異常な関節運動または不安定性 正常範囲を超える急激な動作
• 関節に負荷をかける持続的な姿勢（例：長時間の立位や伸展）

　被膜内の伸張感受性侵害受容器は以下に反応する：

• 伸張の強度
• 伸張速度（急激な伸張は痛みを誘発しやすい）
• 伸張の持続時間

　椎間関節痛はしばしば他の領域に放散する：

• 上部腰椎椎間関節➨腰部、臀部、股関節領域の痛み 
• 下部腰椎椎間関節➨臀部および大腿後面の痛み

この関連痛は、椎間関節神経と他部位の神経が同一の脊髄ニューロンに集束するため生じる

1.  開始：組織損傷またはストレスが損傷細胞からの損傷関連分子パターン（DAMPs）の放出を誘発する。これらは免疫細胞および組織細胞上のパターン認識受容体を活性化する
    
2. 炎症促進性サイトカイン産生：活性化細胞は炎症促進性サイトカインを産生する
    
3. IL-1β：炎症の主要な調節因子であり、他の炎症性メディエーターの産生を刺激する 
    
4. TNF-α：IL-1βと相乗的に作用し炎症を増幅させる
    
5.  IL-6：炎症促進・抑制の両効果を持ち、疼痛を伴う椎間板変性で上昇する
    
6.  IL-8: 好中球およびその他の免疫細胞を動員する
   
    
7. 増幅: これらのサイトカインは追加の炎症性メディエーター産生を誘発する:

さらなるサイトカイン（正のフィードバック）

• プロスタグランジン（COX-2酵素経由）
• 一酸化窒素（iNOS酵素経由）
• マトリックスメタロプロテアーゼ
• ケモカイン（免疫細胞を誘引）

組織への影響：

• マトリックス分解（椎間板および関節）
• 神経の感作
• 神経の侵入
• 血管変化（透過性亢進、血管新生）
   

炎症の解消（または慢性化）：通常、抗炎症メカニズムにより炎症は最終的に解消される。しかし、慢性腰痛では以下の理由により炎症が持続する可能性がある

• 持続的な機械的ストレス
• 炎症解消メカニズムの機能不全
•  慢性神経炎症への移行

• マクロファージ：これらの多機能な免疫細胞は異なる表現型をとる
• M1（炎症促進型）：炎症性サイトカイン、活性酸素種、マトリックス分解酵素を産生。急性炎症期および慢性変性期に優勢
• M2（抗炎症/修復型）：組織修復を促進する抗炎症性メディエーターおよび成長因子を産生。炎症の解消に重要。 

　研究によれば、椎間板損傷はマクロファージの背根神経節および脊髄への浸潤を引き起こし、そこで神経炎症と疼痛に関与する。マクロファージの動員を阻害（CSF1R阻害による）することで、椎間板変性と疼痛が軽減される。
 

• 好中球：組織損傷への初期応答細胞。以下を産生：

1. 活性酸素種
2. タンパク質分解酵素
3. 炎症性メディエーター 付随的組織損傷を引き起こす可能性あり
4.  Tリンパ球：変性椎間板およびヘルニア物質中に存在
5.  炎症性サイトカインを産生：椎間板物質に対する自己免疫様反応に寄与する可能性。
6. 肥満細胞：脊髄組織に存在。以下を放出： ヒスタミン トリプターゼ サイトカイン 神経原性炎症に寄与する。

　神経が炎症を駆動するとき 神経原性炎症は、神経系自体によって開始・維持される特異的な炎症形態である。

下記にそのメカニズム

　組織損傷や炎症により侵害受容器が活性化されると、脊髄への信号伝達だけでなく、末梢終末から物質を放出する。

　活性化された侵害受容器は以下を放出。

• サブスタンスP：血管拡張、血管透過性増加、免疫細胞活性化、肥満細胞脱顆粒を促進。
• CGRP：強力な血管拡張物質、血流増加と血管透過性増加 。

これらの神経ペプチドは以下を引き起こす。

•  血管拡張（発赤）
• 血漿漏出（腫脹）
• 免疫細胞活性化
• 追加の炎症性メディエーター放出

神経ペプチドによる炎症はさらに侵害受容器を活性化し、自己増幅サイクルを形成する。

　サブスタンスPは脊髄内の侵害受容器中枢終末から放出され、以下を媒介する。

• 背側角ニューロンのNK1受容体への結合
• ウインドアップ現象および中枢感作への寄与
• 疼痛信号伝達の増強

　末梢終末から放出されたサブスタンスPは：

• 免疫細胞（マクロファージ、肥満細胞、T細胞）を活性化
• 血管透過性を増加
• 他の炎症性メディエーターの放出を促進
• 神経原性炎症に寄与する 

​　椎間板損傷時：研究により、椎間板損傷後、後根神経節および脊髄におけるサブスタンスPの持続的増加が確認され、慢性疼痛行動と相関していることが示されている。

　CGRPはサブスタンスPと共放出され、以下の作用を有する：

• 脊髄における疼痛伝達を調節する
• サブスタンスPの効果を増強する
• 中枢感作に寄与する 

CGRPは既知の最も強力な血管拡張剤の一つである。

•  組織への血流を増加させる
• 血管透過性を増加させる
• 神経原性炎症に寄与する

　：CGRP発現は以下で増加する。

•  変性椎間板へ伸長する感覚神経線維
• 後根神経節ニューロン
• 脊髄後角

そのレベルは痛みの重症度と相関する 。

　これらのチャネルは、ニューロンにおける活動電位（電気信号）の発生を担っている。

　侵害受容器および後根神経節ニューロンに発現。

• 痛覚に不可欠—Nav1.7機能を失わせる遺伝子変異を持つ人は痛みを感じられない。
• わずかな脱分極によって活性化され、活動電位の開始を助ける
• 炎症性疼痛および神経障害性疼痛状態において発現が亢進
• 鎮痛薬開発の主要な標的

　主に侵害受容器で発現

• リドカインなどの局所麻酔薬に耐性
• 侵害受容器の持続的発火に重要
• 神経損傷後に発現が亢進
• 神経障害性疼痛に寄与

• 侵害受容器で発現
• ごく微小な脱分極で活性化
• 侵害受容体の安静時興奮性の設定に寄与
• 疼痛障害に関連する変異

　損傷や炎症後、損傷した神経は特に神経線維自体（末梢だけでなく）に沿ってナトリウムチャネルの発現を増大させる。この発現増加は以下に寄与する。

• 異所性放電（自発的発火）
• 興奮性の亢進
• 神経障害性疼痛 

　TRPV1は熱感受性イオンチャネルであり、カプサイシン（唐辛子の辛味成分）や酸性条件にも反応する。 正常機能：

• 有害な熱（>43°C）を感知
• 組織酸性化（低pH）により活性化
• 炎症性メディエーターにより活性化

疼痛状態では：

• 炎症性メディエーター、特にp38 MAPK経路を介したNGFにより増感化
•  増感されたTRPV1は正常体温に反応し、持続性疼痛を引き起こす 
• 炎症性疼痛および神経障害性疼痛に寄与
• 変性した椎間板に伸長する感覚神経線維に存在
  
   

・治療的意義　

TRPV1は鎮痛薬の標的となる。カプサイシンクリームは、TRPV1チャネルを最初に活性化し、その後脱感作させることで作用する。

 ASIC (酸感受性イオンチャネル)は酸性環境（低pH）で活性化され、これは損傷・炎症・虚血組織で発生する。
 

・ASIC3（酸感受性イオンチャネル3）

• 侵害受容体で高発現
• 乳酸と陽子で活性化
• 筋骨格痛に重要
• NGFが椎間板細胞におけるASIC3発現を維持
• 椎間板変性および筋虚血による疼痛に関与
  
   

・椎間板変性において

以下の要因により椎間板は酸性化する。

•  栄養供給の減少
• 代謝老廃物（乳酸）の蓄積

この酸性環境は椎間板内に伸長した侵害受容器上のASICチャネルを活性化し、椎間板由来疼痛に寄与する。

　疼痛促進と神経成長。 神経成長因子（NGF）は神経栄養因子（神経細胞の生存・成長を促進するタンパク質）であり、疼痛において複数の重要な役割を果たす。

　神経成長因子は複数の機序で侵害受容器を感作する：

• 侵害受容器上のTrkA受容体に結合
• 細胞内シグナル伝達経路（特にp38 MAPKおよびERK）を活性化
• これらの経路はイオンチャネル（特にTRPV1）を感作

結果：侵害受容器が刺激に対してより反応しやすくなる 。

　神経成長因子は神経線維に対する走化性誘引物質であり、その成長を促進する。

•  椎間板変性では、損傷した椎間板細胞が神経成長因子を増加産生する
• 神経成長因子は、通常は無神経な椎間板内部への感覚神経線維の成長を促進する 

　
　これらの新たに成長した神経は、機械的ストレスや炎症性メディエーターによって活性化される可能性がある。 この新生神経支配は、椎間板由来疼痛の主要なメカニズムである。

　神経成長因子は炎症を促進する。

•  肥満細胞の脱顆粒を刺激
•  他の炎症性メディエーターの産生を促進
• 正のフィードバックループを形成：炎症 → NGF → さらなる炎症  

　神経成長因子は中枢神経系にも作用する。

•  後根神経節におけるサブスタンスPおよびCGRPの産生を増加
• 脊髄における疼痛信号伝達を増強
• 中枢感作に寄与する

　研究により以下のことが示されている。 

• 変性した疼痛性椎間板では神経成長因子レベルが上昇している 。
• 神経成長因子発現は変性の程度および疼痛の重症度と相関する。
• 神経成長因子は神経内成長と感作の両方を促進する。

　抗NGF抗体は鎮痛薬として開発され、様々な慢性疼痛状態に有望視されているが、副作用への懸念から使用が制限されている。

　グリア細胞は神経系における非神経細胞であり、ニューロンへの支持・保護機能を有する。慢性疼痛ではグリア細胞が活性化し、痛みの増幅に寄与する。

• ミクログリア：中枢神経系（脳・脊髄）の免疫細胞。通常は損傷や感染の兆候を環境から監視。活性化すると形態と機能が変化。炎症促進性サイトカイン（IL-1β、TNF-α、IL-6）を放出。その他の神経活性物質を放出 。
• アストロサイト：神経細胞を支える星形の細胞。通常は神経伝達物質の濃度を調節し、代謝サポートを提供する。活性化すると増殖し機能が変化。炎症性メディエーターおよび神経活性物質を放出。神経細胞の興奮性を増強または抑制する可能性あり 。
• 衛星グリア細胞：後根神経節（DRG）において神経細胞体を囲む。通常は代謝サポートを提供する。活性化時には炎症性メディエーターを放出。DRGの感作に寄与する。

　椎間板損傷の動物モデルを用いた研究では以下のことが示されている：

• 脊髄におけるミクログリア活性化の急性増加（損傷後約2週でピーク）
• DRGおよび脊髄におけるアストロサイトの持続的活性化（少なくとも8週間持続）
• DRGへのマクロファージ浸潤 

サイトカイン放出：活性化グリアは以下のような作用を持つ炎症促進性サイトカインを放出：

• ​神経細胞の興奮性を直接増強
• 他の刺激に対する神経細胞の感受性を高める
• さらなるグリア活性化を促進（正のフィードバック）
   
• 神経伝達物質調節：活性化グリアは神経伝達物質系に影響：１、グルタミン酸取り込みを減少させ、シナプス内蓄積を許容。２、自らグルタミン酸を放出。３、GABAおよびグリシン（抑制性神経伝達物質）を調節 。
   
• シナプス変化：グリア活性化は以下を引き起こす可能性あり：１、シナプス強度の増強。２、新規シナプスの形成。３、神経回路の構造的リモデリング。

活性化グリアは神経伝達物質系に影響：

• グルタミン酸取り込みを減少させ、シナプス内蓄積を許容
• 自らグルタミン酸を放出
• GABAおよびグリシン（抑制性神経伝達物質）を調節 

グリア活性化は以下を引き起こす可能性あり：

• シナプス強度の増強
• 新規シナプスの形成
• 神経回路の構造的リモデリング 

グリア活性化は急性疼痛から慢性疼痛への移行における主要なメカニズムとして認識されつつある：

1. 初期損傷がグリアを活性化
2. 活性化グリアが疼痛信号を増幅
3. 組織治癒後も持続するグリア活性化が慢性疼痛を維持
4. これにより自己増幅サイクルが生じる

1. 受容体活性化：痛覚刺激が侵害受容器上の受容体を活性化：

• 機械受容器（圧力・伸張）
• 化学受容器（炎症性メディエーター）
• 温度受容器（温度）
• 多感覚受容器（複数の刺激タイプに反応）
   

2. イオンチャネルの開放：受容体活性化によりイオンチャネルが開く：

1. ナトリウムイオンとカルシウムイオンが細胞内に流入
2. これにより脱分極（電荷の変化）が生じる。

3. 動作電位の発生：脱分極が閾値に達した場合：

1. 電圧依存性ナトリウムチャネルが開く
2. 動作電位（電気信号）が発生
3. 信号は神経線維に沿って脊髄へ伝播する
    

4. 神経伝達物質の放出：活動電位が脊髄の神経終末に到達すると：

1. カルシウムチャネルが開く
2. カルシウム流入が神経伝達物質（グルタミン酸、サブスタンスP、CGRP）の放出を誘発する
3. 神経伝達物質がシナプスを横断する 。

5. 接後シナプス活性化：神経伝達物質が次のニューロンの受容体に結合：

• グルタミン酸はAMPA受容体とNMDA受容体を活性化
• サブスタンスPはNK1受容体を活性化
• これにより接後シナプスニューロンで信号が生成される

6. 脳への信号伝達：信号は複数の中継ステーションを経由して伝達：

1. 脊髄 → 脳幹 → 視床 → 大脳皮質
2. 各レベルで信号は調節される可能性がある 

7. 痛みの知覚：複数の脳領域が信号を処理する：

• 体性感覚皮質：位置と強度
• 前帯状皮質：感情的側面
• 前頭前野：認知的側面
• 島皮質：感覚的・感情的側面の統合 

　この経路は複数の点で調節される可能性がある。

• 末梢：炎症性メディエーターの減少、イオンチャネルの遮断
• 脊髄：抑制の強化、興奮性伝達の遮断
• 脊髄上：下降性抑制の強化、脳処理の変容 

これらの経路を理解することで、異なる薬剤が痛みの経路の異なる点で作用する理由や、多角的アプローチ（複数のメカニズムを標的とする）がしばしば最も効果的である理由が説明できる。

突然の外傷（例：重い物の持ち上げ）では以下が関与する可能性がある：

1. 組織損傷（筋肉の肉離れ、靭帯の捻挫、または椎間板損傷）
2. 機械的侵害受容器の活性化による即時的な侵害受容性疼痛
3. サイトカインやプロスタグランジンの放出を伴う炎症反応
4. 患部を圧痛性にする末梢感作
5. 保護的な筋肉のガード
6. 通常、組織の治癒とともに解消する

​神経根を圧迫する椎間板ヘルニアでは以下が生じる：

1. 神経根の機械的圧迫
2. 椎間板内の炎症性メディエーターによる生化学的刺激
3. 神経根の感作と炎症
4. 後根神経節の変化
5. 神経障害性疼痛（灼熱感、刺すような痛み、電撃様痛）
6. 長期化すると中枢感作の可能性あり

慢性疼痛を引き起こす椎間板変性疾患には以下が含まれる：

明らかな構造的原因のない疼痛には以下が含まれる：

1. 複数の構造（椎間板、椎間関節、筋肉）からの寄与の可能性
2. 中枢感作を主要なメカニズムとする
3. 下降性調節の異常
4. 脳の変化
5. 重要な心理的・社会的要因
6. 筋筋膜性要因 

生物学的因子：

• 初期損傷の重症度
• 持続性炎症または神経炎症
• 中枢感作の発現
• 疼痛処理に影響する遺伝的因子

心理的因子：

• 高いレベルの恐怖回避
• 疼痛の過大評価
• 抑うつまたは不安
• 不適切な対処戦略
• 低い自己効力感 

社会的要因：

• 職務不満
• 職場環境要因
• 社会的支援の欠如
• 補償や訴訟への関与
• 痛みに関する文化的信念 

末梢から中枢へ：当初、痛みは末梢入力（損傷組織からの信号）によって駆動される。時間の経過とともに中枢メカニズムがより重要となる：

• 末梢感作 → 中枢感作
• 一過性炎症 → 持続性神経炎症
• 組織由来の痛み → 神経系由来の痛み 

遺伝的要因：遺伝子は以下に影響する：

• 痛覚感受性
• 炎症反応
• 神経伝達物質系
• 心理的特性
• 薬物への反応 

　過去の痛みの経験が現在の痛みを形成する：

• 痛みの記憶が痛みの知覚に影響する
• 過去の治療の成功・失敗が期待値に影響
• トラウマ歴は痛覚感受性を高める可能性がある

　個人差が認められる領域：

• 対処戦略
• レジリエンス
• 感情調節
• 痛みに関する信念
• 注意と認知様式 

痛みと障害に関する文化的信念

• 社会的支援システム
• 職場環境
• 医療体験

痛みに影響を与える要素：

• ストレスレベル
• 気分
• 睡眠の質
• 活動レベル
• 期待値 

この変動性は以下を意味する：

• 万能治療法は存在しない
• 個別化されたアプローチが重要
• 自身の痛みメカニズムと要因を理解することは価値がある
• 他者に効果的な方法が自分に合わない場合もあり、その逆も同様である 

　炎症性メディエーターから脳の変化まで、説明された全てのメカニズムは実在する生物学的プロセスである。慢性疼痛は「気のせい」でも弱さの表れでもない。

　特に慢性疼痛では、痛みの強さが必ずしも組織損傷の程度を反映しない。痛みは神経系によって生成され、組織が治癒した後も持続し得る。

　神経可塑性は双方向で働く。不適応な変化が痛みを永続化させる一方、適応的な変化は痛みを軽減し得る。脳と神経系は痛みの処理方法を学び変えられる

　生物学的、心理的、社会的要因のすべてが痛みに影響する。これら3つの領域すべてに対処することは、単一領域に焦点を当てるよりも良好な結果をもたらすことが多い

　痛みのメカニズムを理解することは、以下の点で役立つ：

• 自身の経験を理解する
• 恐怖や過度の悲観を軽減する
• 治療に関する情報に基づいた決定を行う
• 回復に積極的に関与する
• 効果的な対処戦略を構築する

　効果的な治療には通常以下が含まれます：

• 炎症と組織の健康状態への対処
• 神経系機能の調節
• 心理的要因への対処
• 機能と生活の質の向上
• 多角的アプローチ